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CRISPR编辑为干细胞亚群重新激活胎儿血红蛋白以治疗遗传性血液病

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美国科学家已使用CRISPR-Cas9技术编辑血液形成干细胞的特定子集的基因组,以逆转镰状细胞病(SCD)和β地中海贫血等血液疾病的临床症状。β-血红蛋白病是由导致血红蛋白异常产生的基因突变引起的。由弗雷德·哈钦森癌症研究中心领导的团队对非人类灵长类动物的研究没有尝试修复成人血红蛋白的错误基因,而是使用CRISPR-Cas9编辑来消除细胞中胎儿血红蛋白的产生。这种形式的血红蛋白在胎儿和新生儿中产生,但通常在出生后不久就被人体完全转变为成人血红蛋白的产生而完全关闭。

原理验证研究的结果表明,可以利用CRISPR-Cas9技术将相关基因修饰仅引入干细胞的特定子集,然后分化为胎儿血红蛋白生成血细胞。修改这部分干细胞将有效降低血液疾病的基因编辑治疗费用,同时将脱靶效应的风险降至最低。

该研究标志着科学家们首次专门编辑了成年血液干细胞的专门子集的遗传组成,这些子集是血液和免疫系统中所有细胞的来源。“针对这部分干细胞可能会帮助数百万人干细胞和基因治疗计划主任,弗雷德·哈钦森癌症研究中心临床研究部成员汉斯·彼得·基姆(Hans-Peter Kiem)博士说。Kiem的团队与美国以及爱尔兰的研究人员进行了合作。“我们不仅能够有效地编辑细胞,而且还显示出它们能以高水平高效植入,这给我们很大的希望,我们可以将其转化为对人有效的疗法。”

Kiem担任Stephanus Family授予的细胞和基因治疗研究主席,并且是该团队在《科学转化医学》上发表论文的资深作者,题为“ 在非人类灵长类动物中,与CRISPR-Cas9编辑的HSC富集人群在治疗上相关的HbF激活。 ”

β-血红蛋白病(如SCD和β-地中海贫血)是由单个基因突变引起的最常见的遗传疾病。唯一的治疗方法是移植供血干细胞,但供体不足,而且治疗并非没有潜在的并发症。但是,对于具有遗传突变导致他们继续产生胎儿血红蛋白的患者,β-血红蛋白病的临床症状自然不会那么严重,这种血红蛋白通常在出生后的几个月内才产生,转为全面生产成人血红蛋白。这种良性遗传状况被称为HbF(HPFH)的遗传性持久性。胎儿血红蛋白替代成人血红蛋白的能力,指出了治疗SCD和β地中海贫血等疾病的替代策略。作者指出:“胎儿血红蛋白(HbF)的重新活化正在作为血红蛋白病的治疗策略。”

对于他们的报道研究,研究人员分离了表达非人类灵长类CD34受体的造血干细胞和祖细胞(HSPC)群体,以及更具针对性的CD34 + CD90 + CD45RA –造血干细胞(HSC)群体。然后,他们使用CRISPR-Cas9技术引入了突变,概括了通常在HPFH中发现的突变,然后移植了经过编辑的CD34 + HSPC,或者更有针对性的CD90 + CD45RA –细胞“仅占总CD34 +的 10%以下细胞号”导入猕猴。最初的测试证实,多达78%的细胞承担了编辑工作,并且在将这些细胞移植到动物体内之后,这些细胞就成功移植了。仅编辑CD34 + CD90 + CD45RA –细胞意味着研究人员可以将靶细胞数减少10倍以上。“……仅针对CD90 + CD45RA-群体进行编辑,相对于针对整个CD34 +细胞群体的当前临床金标准,可实现相当的体内编辑。”

在猕猴接受编辑的HSPC或靶向的HSC细胞移植后六个月对猕猴的骨髓(BM)进行的分析证实,嫁接的细胞已分化为完整的血细胞范围,并证明CRISPR产生的基因突变持续存在。“……经过基因编辑的CD34 + CD90 + CD45RA –种群以及HSC富集的细胞能够归巢并重新填充BM干细胞区隔,以平衡地输出基因编辑的淋巴样,髓样和红系血细胞,”团队写道。

大约30%的血细胞包含编辑,导致将近20%的红细胞来自含有胎儿血红蛋白的目标HSC群体。作者认为,成功地持续编辑这种小得多的HSC细胞群体意味着该方法在扩大规模方面可能更具成本效益。作者写道:“编辑过的细胞有效,稳定地重新激活了HbF,外周血中高达18%的HbF表达红细胞证明了这一点。” “通过编辑高度富集的干细胞(由标记CD34 + CD90 + CD45RA 定义)可获得类似的结果–,使移植的靶细胞数量减少了10倍……从而避免了规模扩大中相关的问题,并大大减少了对编辑试剂的需求,同时又不影响造血功能的恢复,移植或HbF的再激活。”

恒河猴被监测长达一年半,没有证据显示对成熟血细胞系的组成有不利影响。也没有证据表明脱靶效应。“由于CRISPR技术仍处于开发的早期阶段,因此证明我们的方法是安全的非常重要,”已发表论文的第一作者,基姆实验室的科学家Olivier Humbert博士评论道。“我们在编辑后的细胞中没有发现有害的脱靶突变,我们目前正在进行长期的跟踪研究,以验证不存在任何不良作用。”

作者坚持认为,他们的基因组编辑方法有可能通过引入有针对性的,天然存在的HPFH突变为“血红蛋白病患者提供治疗选择”…… 与我们以前的研究相比,这些结果表明基因编辑的CD34 + HSPC 移植的实质性改善他们在NHP模型中使用锌指核酸酶或TALENs处理过的大细胞进行了研究。”他们得出结论,“在我们的研究中,使用大CD34 +或CD34 + CD90 + CD45RA –亚群实现的体内基因编辑程度应在治疗范围内一些遗传疾病的相关范围。”

Kiem希望他们的研究结果能够为将来的相关血红蛋白病人类疗法铺平道路。“有20%的胎儿血红蛋白的红细胞(我们用这种方法所见的水平)将接近足以逆转镰状细胞病症状的水平。”作者建议,基因编辑技术也可以在其他疾病中使用。“通过展示如何有效地编辑这种选择的一组细胞来治疗一种疾病,我们希望对艾滋病毒和某些癌症等疾病使用相同的方法,”基姆建议。

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