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lncRNA的不同加工导致干细胞的非保守功能

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长的非编码RNA(lncRNA)长于200个核苷酸,并且缺乏蛋白质编码潜能,在真核生物基因组中普遍转录。众所周知,lncRNA在多种细胞和生物学进展中在基因表达中起重要作用。

与信使RNA(mRNA)的保守序列不同,lncRNA通常缺乏对一级序列的高度限制,并且进化比mRNA更快。因此,lncRNA的保守性发生在从一级序列,外显子结构,基因组位置到作用机制的不同水平上。保守的lncRNA是否经过保守的加工,定位和功能尚待探索。

中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所分子细胞科学卓越中心陈玲玲博士领导的研究小组发现,对lncRNA直向同源物的不同加工导致人和鼠胚胎干中不同的亚细胞定位。细胞(ESC)。随后,这导致了它们在物种多能性调节方面的功能差异。

这些发现发表在Cell上,表明保守的lncRNA可通过非保守的RNA加工和定位来实现功能进化。

通过检查人类和鼠类ESC的胞质和核级分RNA,研究人员发现了序列保守和位置保守的lncRNA在这些不同细胞中的不同亚细胞定位模式,并且更高比例的lncRNA被更频繁地剪接并输出至人ESC中的细胞质要比鼠类ESC中的细胞质高。事实证明,这对于人类ESC多能性很重要。

FOXD3反义转录物1(FAST)是位置保守的lncRNA,但在其加工和定位中不保守。在人类胚胎干细胞中,定位于细胞质的hFAST与E3泛素连接酶β-TrCP的WD40重复域结合,以防止β-连环蛋白降解,从而导致人类胚胎干细胞多能性所需的活化的WNT信号传导。而mFast是保留在鼠ESC中的核,对于自我更新不是必需的。

研究人员进一步发现了关键的加工因子肽基脯氨酰异构酶E(PPIE),它负责跨物种的lncRNA的不同加工。PPIE在鼠ESC中高度表达,并抑制包括mFast在内的许多lncRNA的加工和核输出。相反,人和猴ESC中PPIE的低表达使hFAST被有效剪接并输出到细胞质中,hFAST在细胞质中起到促进干细胞自我更新的作用。

总的来说,这项研究突出了lncRNA快速进化的机制,并且lncRNA相对较高的进化可塑性可以支持物种特异性基因表达程序。

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