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抗体可抵抗广泛的B型流感病毒株

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圣路易斯华盛顿大学医学院和西奈山伊坎医学院的科学家报告说,研究人员已经鉴定出两种保护小鼠免受乙型流感病毒致命感染的抗体。这些抗体与针对感染人的另一种主要流感病毒的抗体(甲型流感)一起,可能构成广谱流感药物的基础,该药物可以治疗几乎所有流感病例。

共同资深作者,病理学和免疫学助理教授阿里·埃勒贝迪(Ali Ellebedy)博士说:“人们忘记了在去年冬季COVID-19袭击之前,我们已经处于一个非常糟糕的流感季节,尤其是对于儿童而言。”在华盛顿大学。“去年,乙型流感病毒比本季节更早发作,导致儿童严重的疾病和死亡。我们确实需要对乙型流感进行更好的治疗。我希望这些抗体能够中和每一种我们进行了测试,可以开发为治疗严重B型流感感染患者的药物。”

几乎所有使人生病的流感病毒都可以分为两组:A和B。最广泛使用的流感药物-达菲(Tamiflu)被批准可以同时治疗两种,但这种药物对乙型流感的疗效较差。

乙型流感在这两种中较少见,并且往往在流感季节后期出现,但是由于不清楚的原因,儿童特别容易感染它。在2019-20流感季节期间,美国有187名儿童死于流感,其中近三分之二死于B型流感,这使其成为十年来儿童流感最严重的季节。相比之下,在2019-20年度,还有24,000至62,000名成年人死于流感,但大约四分之一的成年人死亡是由于乙型流感引起的。

去年,Ellebedy的研究小组鉴定出一种称为1G01的抗体,该抗体可通过干扰一种称为神经氨酸酶的关键病毒酶来保护小鼠免于流感。甲型和乙型流感病毒都使用这种酶使自己从细胞中分离出来,这样它们就可以继续感染更多的细胞。当神经氨酸酶失调时,病毒的繁殖就会停止。他们去年发现的抗体使多种A型流感病毒和某些B型流感病毒的神经氨酸酶失活。

Ellebedy说:“该抗体识别较旧的乙型流感病毒株的神经氨酸酶,但不能识别现今流行的乙型流感病毒株的酶。” “如果我们仅尝试制造仅基于该抗体的药物,它就不适用于大多数由B型流感病毒引起的流感患者。因此,我们决定寻找对B型流感病毒具有广泛保护作用的抗体,可以将它们与早期抗A型流感的抗体结合使用,从而获得广谱的抗流感病毒。”

合著者之一,急诊医学助理教授Philip A. Mudd,医学博士,华盛顿大学急诊与研究核心部门的临床样本收集小组获得同意从住院乙型流感的患者中采集血液样本病毒感染。Ellebedy及其同事从病人的血液中分离出产生抗体的细胞。该研究小组的共同作者包括西奈山伊坎医学院微生物学教授弗洛里安·克拉默博士和华盛顿大学病理学与免疫学教授戴夫·弗里蒙特博士。以及第一作者,挪威卑尔根大学的Anders Madsen博士;戴亚楠(Ya-Nan Dai)博士,华盛顿大学弗里蒙特实验室的博士后研究员;以及西奈山研究助理教授Meagan McMahon博士。

然后研究人员从细胞中产生抗体并进行分析。他们发现了七种针对神经氨酸酶的不同抗体。其中两种抗体-1G05和2E01-有效抑制来自9种不同的B型流感病毒的所有神经氨酸酶。

此外,两种抗体保护小鼠免受致死剂量的乙型流感病毒的侵害。研究人员用B型流感病毒感染了五只小鼠,然后三天后用两种抗体之一或安慰剂抗体对其进行治疗。这些动物病了并且体重减轻,但是用2E01治疗的所有小鼠和用1G05治疗的五只小鼠中的四只存活。相比之下,所有接受安慰剂抗体的小鼠都死亡。

克拉默说:“鉴于它们的效力,我认为这些抗乙型流感病毒的抗体,特别是与抗甲型流感病毒的抗体结合使用时,可构成针对流感病毒感染(尤其是儿童)进行新型,更有效治疗的基础。”

Dai进行的进一步实验表明,就像先前鉴定出的A型流感病毒抗体一样,这两种B型流感病毒抗体通过堵塞将病毒从细胞中释放出来的那部分酶而中和了神经氨酸酶。但是,对抗体与神经氨酸酶之间相互作用的结构分析表明,每种抗体的干扰方式略有不同,这意味着病毒很难同时对它们产生耐药性。

弗里蒙特说:“有一部分抗体深入到酶的活性位点,并通过干扰多个位点来阻止其切割。” “很难看到您如何以这种抗体不再干扰但该位点仍然起作用的方式对该位点进行突变。对于病毒来说,这确实是一个双赢的局面,对我们有好处。”

戴补充说:“有些流感病毒株具有使其对达菲具有抗性的突变。我们测试了其中两个抗性株,我们的抗体均抑制了它们,因此我们认为这些抗体的保护性可能甚至比达菲。”

研究人员正在与潜在的合作伙伴进行讨论,以开始将抗体开发为流感药物的过程。他们还已经开始使用1G05和2E01抗体作为模板进行实验,目的是开发一种能够可靠引发广泛保护性抗体的通用流感疫苗。

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